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Cancer Cell：潛在的抗乳腺癌新藥
2014年7月22日訊 /生物谷BIOON/--刊登在Cancer Cell雜志上的一項新研究揭示了一個潛在的抗癌路徑。研究人員一直想弄清楚特定侵襲性乳腺癌細胞能保持增長的原因。經(jīng)過多年研究，他們確定了酶PLK4是一個具有前途的治療靶點，即阻斷侵襲性乳腺癌細胞增長的靶標。
在實驗中，Tak Mak博士科研小組利用乳腺癌來源的細胞系和復制人類乳腺癌的小鼠模型開展相關(guān)研究，將功能性RNAi分析和基因表達分析方法進行組合，鑒定出PLK4為候選治療靶標。
研究表明侵襲性的基底乳腺癌細胞可能依賴PLK4生存，剔除PLK4會誘導癌細胞死亡，Mak博士說：這一發(fā)現(xiàn)導致了CFI-400945的開發(fā)，CFI-400945是PLK4的選擇性、口服活性抑制劑，其在各種臨床前腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。
另一個重要發(fā)現(xiàn)是基因PTEN的缺失可作為生物標志物，因為腫瘤抑制因子PTEN基因在多達一半的晚期實體腫瘤中是有缺陷的。如果臨床試驗支持我們的假設(shè)，那么PTEN基因?qū)⑹腔颊呤欠裥枰x擇CFI-40095來進行治療的一個預測生物標志物， 即基于個人遺傳學，我們將有另一種方式來定制個性化癌癥治療方案。
雖然乳腺癌是此項研究的重點，但研究小組還對其他類型的實體腫瘤進行了實驗，也得到了類似的結(jié)果。研究的下一階段將在人類中進行測試，人體試驗在去年由加拿大衛(wèi)生部和美國食品藥品管理局批準。
這可能需要幾年的時間來確定患者是否會受益于此，但研究人員仍然樂觀地認為我們可能已經(jīng)找到一種新的方法來治療癌癥
Functional Characterization of CFI-400945, a Polo-like Kinase 4 Inhibitor, as a Potential Anticancer Agent
Jacqueline M. Mason, Dan Chi-Chia Lin, Xin Wei, Yi Che, Yi Yao, Reza Kiarash, David W. Cescon, Graham C. Fletcher, Donald E. Awrey, Mark R. Bray, Guohua Pan3, Tak W. Mak
PLK4 was identified as a promising therapeutic target through a systematic approach that combined RNAi screening with gene expression analysis in human breast cancers and cell lines. A drug discovery program culminated in CFI-400945, a potent and selective PLK4 inhibitor. Cancer cells treated with CFI-400945 exhibit effects consistent with PLK4 kinase inhibition, including dysregulated centriole duplication, mitotic defects, and cell death. Oral administration of CFI-400945 to mice bearing human cancer xenografts results in the significant inhibition of tumor growth at doses that are well tolerated. Increased antitumor activity in vivo was observed in PTEN-deficient compared to PTEN wild-type cancer xenografts. Our findings provide a rationale for the clinical evaluation of CFI-400945 in patients with solid tumors, in particular those deficient in PTEN.
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